No início da primeira temporada aparece Mary, John, Dean e Sam como uma família normal e feliz. Sam no berço, e alguém derramando sangue em sua boca. As luzes começam a piscar, quando Mary, levanta-se da cama para ver o que está acontecendo, e vai até o quarto de Sam, deparando-se com alguém ao lado do berço de seu filho, pensa que e John e nao se preocupa, quando esta no corredor uma luz da parede começa a piscar ela meche um pouco até voltar ao normal, ouve barulhos no andar de baixo desce e percebe que a tv esta ligada e John esta dormindo no sofá. Mary sai correndo chamando por Sam, entra no quarto e grita, John acorda e corre até o quarto, pensa que esta tudo bem mas algumas gotas caem do teto no berço quando verifica ve Mary queimando no teto.

Sam e John se recuperam do acidente, mas Dean está morrendo, levando John a fazer um pacto com o demônio Olho Amarelo (Mais tarde descobre-se que seu nome é Azazel), que matou Mary, dando-lhe o Colt e a sua alma em troca da vida de Dean. No decorrer da temporada, torna-se claro que o Olho Amarelo tem grandes planos para Sam. Na noite em que Mary morreu e Sam foi infectado com sangue, que era de demônio, Sam adquiriu habilidades psíquicas desenvolvidas nesta temporada. Mas Sam não foi o único, havia outras crianças. Quando John fez o pacto com o Olho Amarelo, houve uma conversa e John já sabia os planos para as "crianças videntes", tanto que antes de morrer, no hospital, John se debruça até o ouvido de Dean e pede para que ele salve Sam, caso não conseguisse, deveria matá-lo, como Dean revelou para Sam no episódio 10, Hunted.

Nesta temporada, o foco é na tentativa de livrar Dean do pacto. Logo no primeiro episódio, os irmãos conhecem o demônio Ruby, quando humana uma bruxa, que diferentemente dos outros, não atende aos interesses do inferno. Ela tem interesse em Sam, contando-lhe o que sabe sobre a morte de sua mãe e de sua namorada, e prometendo que pode impedir Dean de ir para o inferno, mas em uma conversa com Dean, ela admite que não pode, e que fez isso só para aproximar-se de Sam.

Quatro meses após a morte de Dean, Sam, deprimido pela morte do irmão, passa a exercitar suas habilidades demoníacas com Ruby para se vingar de Lilith. Dean, porém, está sendo torturado no inferno, enquanto uma proposta é lhe feita todos os dias pelo demônio Alastair: "vire um torturador de almas, que a sua será poupada". Após quarenta anos, equivalente a quatro meses terrestres, Dean é ressuscitado pelo anjo Castiel, para que ele sirva as ordens do Céu. Além de Castiel, outros anjos estão na Terra, como Anna e Uriel, para impedir que Lilith quebre os 66 selos que mantêm Lúcifer preso, e que trarão o Apocalipse.

A passagem para a libertação de Lúcifer é aberta, e surge uma grande luz onde escorreu o sangue do último selo. Dean e Sam se desesperam, tentam fugir mas a porta é trancada. Eles estão presos e não têm como fugir, a luz continua aumentando e um som alto e agudo é ouvido. De repente eles acordam num avião, vendo a abertura da porta de Lúcifer de cima, que causa um grande clarão e pane. No outro dia, estão em um carro ouvindo notícias ruins, ja que começou o apocalipse. Eles vão atrás do profeta Chuck, que afirma que os arcanjos explodiram Castiel e pressente que os anjos vinham chegando.

A sexta temporada, que teve sua estréia no dia 24 de setembro de 2010 no Brasil, será misteriosa e sombria. O céu e o inferno foram deixados na completa desordem depois dos eventos apocalípticos da quinta temporada. E agora, monstros, anjos e demônios vagam sem destino por uma terra sem leis e caótica. Quem também está sem rumo é Dean Winchester, que se aposentou da vida de caçador e jurou nunca mais retornar a ela. No entanto, ele é obrigado a voltar aos antigos hábitos, por causa de ninguém menos do que Sam Winchester, que escapou do inferno. Os dois se reúnem para combater uma horda crescente de criaturas e demônios. No entanto os irmãos logo percebem que nenhum dos dois é mais o que costumava ser, pois Dean percebe que o comportamento do irmão está diferente de antes de ir para o inferno, nada é o que parece ser , pois a alma de Sam ficou presa junto com Lúcifer e Miguel na jaula,e está sendo usada como 'brinquedo' de ambos. "Deus". Junto com todas as almas que conseguiu reunir do purgatório, ele agora derrotou Rafael e se tornou totalmente diferente e poderoso..

Sam Winchester (Jared Padalecki, "Gilmore Girls") deu o melhor de si para escapar da assustadora historia de sua famí­lia. Ao contrá¡rio de seu irmão mais velho, Dean (Jensen Ackles, "Smallville", "Dark Angel"), Sam rejeitou a obsessiva busca do pai deles para descobrir as forças malignas que tomaram a vida da mãe dos garotos. Colocando a maior distância possí­vel entre ele e sua famí­lia, Sam deixou sua casa logo após terminar a escola e foi para a universidade. Sua nova vida inclui uma bela e adora¡vel namorada e planos para entrar na faculdade de direito. Dean, entretanto, tomou um caminho diferente, seguindo seu pai nos "negócios da famí­lia". Quando Dean aparece na porta de Sam com a notícia de que o pai deles desapareceu, Sam não tem outra escolha a não ser deixar seus planos pessoais de lado e se unir a Dean na estrada.